Năm 42, Mã Viện lại đưa quân sang xâm lược nước ta. Đội quân thường trực phòng thủ ven biển Đông Bắc do Chưởng quản binh quyền Lê Chân chỉ huy đã ra quân kịp thời chặn đánh quyết liệt đoàn thuyền binh đông đảo của giặc ngay từ cửa sông Bạch Đằng. Theo lệnh của Trưng Vương, trên bộ nữ tướng Thánh Thiên đem quân lên đánh giặc ở biên giới, còn nữ tướng Bát Nàn chặn cánh quân trên bộ của Mã Viện ở cửa biển, phối hợp với nữ tướng Lê Chân.

Suốt dọc sông Bạch Đằng, Đá Bạc, dưới nước và trên bờ hai đạo quân, đa số là phụ nữ chiến đấu quyết liệt. Lê Chân cho dựng chướng ngại vật trên sông, dùng những chiếc thuyền chiến nhỏ, nhẹ, dễ cơ động tập kích vào mạn sườn đoàn thuyền to lớn, nặng nề của giặc, làm chúng tổn thất không ít. Song do quá chênh lệch về lực lượng, trang bị, vũ khí so với địch nên hai nữ tướng phải lui quân.

Đội thuyền binh của Lê Chân nhỏ nhẹ, ngược sông Bạch Đằng tiến rất nhanh, còn binh thuyền của Mã Viện to lớn, nặng nề nên đuổi theo rất chậm. Chẳng mấy chốc quân ta đã bỏ xa quân địch. Theo đường sông Bạch Đằng - Kinh Thầy - sông Đuống, thủy quân của Lê Chân tập kết về vùng hồ Tây, Hoàng Mai bên bờ hữu sông Hồng. Trong thời gian ngắn trú quân ở đây, nữ tướng Lê Chân gấp rút củng cố lực lượng, tuyển thêm binh sĩ, đóng thêm thuyền chiến. Bà cho binh sĩ luyện tập võ nghệ, mở lò đấu vật. Mọi việc đã xong, nữ tướng Lê Chân gấp rút hành quân về bảo vệ kinh đô Mê Linh.[3]

Thế rồi quân Hai Bà Trưng chống cự không nổi, Hai Bà Trưng phải lui về Cấm Khê (Hà Nội). Nhưng do giặc quá mạnh, Hai Bà đã trầm mình xuống sông Hát tự vẫn. Lê Chân đem quân về lập căn cứ địa ở Lạt Sơn (nay thuộc huyện Kim Bảng, Hà Nam) nhằm khôi phục cơ đồ. Nhưng khi căn cứ vừa hình thành chưa được bao lâu thì Mã Viện đem lực lượng lớn tới tấn công, nghĩa quân chống trả quyết liệt nhưng không bảo toàn được lực lượng. Cuối cùng, Lê Chân đã lên núi Giát Dâu gieo mình tự vẫn để bảo toàn khí tiết, quyết không sa vào tay giặc. Năm ấy bà vừa 23 tuổi.